Moderna heeft onlangs bekendgemaakt dat haar mRNA-vaccin, mRESVIA (mRNA-1345), door de FDA is goedgekeurd voor marketing ter preventie van RSV-infectie en acute luchtwegaandoeningen bij volwassenen van 60 jaar en ouder. Het is 's werelds eerste RSV-vaccin van het mRNA-type.
Wereldwijd zijn er eerder al twee RSV-vaccins voor volwassenen van 60 jaar en ouder goedgekeurd: Arexvy van GSK en Abrysvo van Pfizer.
mRNA-vaccins betreden officieel de RSV-arena en vormen een race met drie poten naar de bodem: wie zal de grootste winnaar zijn?
01
De RSV-vaccinshuffle.
Wie wint?
Momenteel zijn er wereldwijd vier RSV-vaccins goedgekeurd, waarvan er drie zijn geïndiceerd voor volwassenen van 60 jaar en ouder. De effectiviteit van mRESVIA is gunstig in vergelijking met de overige twee.
mRESVIA
Bestaande uit mRNA-sequenties gefuseerd aan pre-F-glycoproteïnen, is het F-glycoproteïne vereist voor infectie en helpt het het virus om de gastheercel binnen te dringen. Voor het afgiftesysteem gebruikt mRESVIA lipidenanodeeltjes (LNP), hetzelfde als Moderna's COVID-19-vaccin.
De goedkeuring van mRESVIA door de FDA voor marketing was voornamelijk gebaseerd op klinische Fase 3-gegevens, die aantoonden dat mRESVIA 83,7% effectief was tegen RSV-ziekte van de onderste luchtwegen (LRTD). Aanvullende langetermijngegevens toonden aan dat het vaccin aanhoudende bescherming bood gedurende een mediane follow-upperiode van 8,6 maanden.
Wat de veiligheid betreft, waren er geen ernstige bijwerkingen. De belangrijkste bijwerkingen waren pijn op de injectieplaats, vermoeidheid, hoofdpijn, myalgie en artralgie.
Arexvy
In mei 2023 keurde de FDA Arexvy goed, 's werelds eerste RSV-vaccin. Uit klinische gegevens bleek dat proefpersonen die Arexvy kregen, het risico op RSV-geassocieerde LRTD aanzienlijk verminderden met 82,6%.
Abrisvo
In juni 2023 werd het Pfizer RSV-vaccin Abrysvo goedgekeurd door de FDA. Uit klinische gegevens bleek dat proefpersonen die Abrysvo kregen, het risico op RSV-geassocieerde LRTD aanzienlijk verminderden met 66,7%.
Qua doelgroep concurreert mRESVIA met Arexvy en Abrysvo, die alle drie zijn geïndiceerd voor volwassenen van 60 jaar en ouder. mRESVIA moet als 'laatkomer' zijn rivalen verslaan op het gebied van werkzaamheid of prijs, wat gunstiger zal zijn voor de penetratie van de markt.
Qua effectiviteit verminderden mRESVIA, Arexvy en Abrysvo het risico op RSV-geassocieerde LRTD aanzienlijk met respectievelijk 83,7%, 82,6% en 66,7%. mRESVIA was qua effectiviteit niet inferieur aan Arexvy en Abrysvo.
Qua prijs kosten de momenteel goedgekeurde geneesmiddelen Arexvy en Abrysvo respectievelijk $ 198.396 en $ 219.72 per dosis. Er wordt gevreesd dat mRESVIA rond diezelfde prijs zal gaan kosten. Als de prijs te hoog is, zal dit niet bevorderlijk zijn voor de marktpenetratie van het medicijn.
Moderna gaat de concurrentie aan met GSK en Pfizer. Arexvy van GlaxoSmithKline heeft tot nu toe een omzet van 1,2 miljard pond, ofwel ongeveer 1,5 miljard dollar, gegenereerd, terwijl Abrysvo van Pfizer ongeveer 1,03 miljard dollar heeft binnengehaald.
02
De nieuwkomer op het gebied van vaccineren.
Stappen in veel vakgebieden
Volgens Pharmaceutical Intelligence zijn er momenteel wereldwijd 158 mRNA-gerelateerde vaccins en medicijnen in ontwikkeling, waarvan er 1 zich in de NDA-fase bevindt, 15 zich in de klinische fase 3, 47 zich in de klinische fase 2, 54 zich in de klinische fase 1 bevinden, 6 zich in de IND-fase bevinden en 35 zich in de preklinische fase bevinden.
Op therapeutisch gebied gaat het om infectieziekten, luchtwegaandoeningen, zeldzame ziekten, oncologie, stofwisselingsziekten, erfelijke ziekten, maag-darmziekten, ontstekingen en dermatologie, etc. Infectieziekten, luchtwegaandoeningen en zeldzame ziekten zijn de gebieden waar het meest onderzoek naar wordt gedaan.
Tabel 1 NDA en klinische fase 3 mRNA-vaccins en -geneesmiddelen
Bron: PharmaSmart Data
Een van de hoogtepunten is mRNA-4157, gezamenlijk ontwikkeld door Moderna en Merck Sharp & Dohme. mRNA-4157 is een innovatief mRNA-vaccin voor melanoom en solide tumoren. mRNA-4157 genereert een specifieke T-celrespons die een specifieke kankercel herkent en aanvalt, en zo uiteindelijk de tumor voorkomt en behandelt.
Op ASCO 2023 kondigden Moderna en Merck Sharp & Dohme de resultaten aan van een klinische studie naar mRNA-4157 in de pembrolizumab monotherapiegroep en de mRNA-4157 vaccin en pembrolizumab combinatiegroep, die 18 maanden duurde en waaruit bleek dat de recidiefvrije overleving 62,2% was in de monotherapiegroep en 78,6% in de combinatiegroep. . Voor de overleving zonder uitzaaiingen op afstand was het 76,8% in de monotherapiegroep en 91,8% in de combinatiegroep. De resultaten van de studie lieten zien dat de combinatie van mRNA-4157 vaccin en pembrolizumab de recidiefvrije overleving en de overleving zonder uitzaaiingen op afstand van patiënten aanzienlijk kon verbeteren.
Op basis van de resultaten van deze klinische proef heeft de Amerikaanse FDA het mRNA-4157-vaccin de status 'doorbraak' verleend. Als het succesvol op de markt wordt gebracht, zal het zeker een grote doorbraak betekenen op het gebied van oncologie.
03
Technologie die de Nobelprijs heeft gewonnen.
mRNA-vaccins maken indruk
De tijd maakt de held, en het was de woedende COVID-epidemie die het mRNA-vaccin tot een succes maakte. Het is dan ook logisch dat het mRNA-vaccin de nieuwste telg in de vaccinatiewereld kan worden, omdat het op de een of andere manier een groot voordeel heeft.
Aan het begin van de COVID-19-uitbraak begonnen wetenschappers en bedrijven snel onderzoek te doen naar hoe ze het virus konden aanpakken, en ontdekten dat mRNA-vaccins bijzonder effectief waren. Verschillende bedrijven hebben sindsdien met succes mRNA-vaccins ontwikkeld, zoals Moderna's mRNA-1273, BioNTech en Pfizer's Fubitide, en Shiyao's eerste binnenlands geproduceerde mRNA-vaccin, SYS6006, die allemaal een belangrijke rol speelden tijdens de uitbraak. Katharine Kauriko en Drew Weissman werden uiteindelijk geëerd met de Physiological Medicine Award 2023 voor hun bijdragen aan het veld van mRNA-vaccins.
Wat zijn precies de voordelen van mRNA-vaccins?
(1) Korte R&D-cyclus voor mRNA-vaccins: vergeleken met traditionele vaccins hoeven mRNA-vaccins alleen de antigeensequentie op het volwassen technologieplatform te vervangen, dus de R&D-cyclus is korter. Omdat de sequentie snel kan worden aangepast, kan het mRNA-vaccin effectief reageren op virale mutaties, zoals de COVID-19-virusmutatiesnelheid in de late fase, maar het mRNA-vaccin kan snel worden aangepast voor de mutatiesequentie;
(2) Breed scala aan selecteerbare sequenties: theoretisch kan elke antigene sequentie die tot een eiwit kan worden gevormd, worden geselecteerd, waardoor het toepassingsbereik ook breder is en het potentieel enorm;
(3) Hoge effectiviteit: mRNA-vaccins hebben zelfadjuvante eigenschappen en vertonen daarom een sterkere immunogeniciteit en hogere effectiviteit;
(4) Snelle productie: de productiecyclus van traditionele vaccins kan ongeveer een half jaar duren, terwijl mRNA-vaccins in slechts ongeveer 40 dagen kunnen worden geproduceerd.
Het mRNA-vaccin heeft een nieuwe manier van vaccinproductie gecreëerd. mRNA-vaccins kunnen sneller worden geproduceerd dan traditionele vaccins en zijn flexibeler in het reageren op virale mutaties, simpelweg door de sequentie te wijzigen. Daarom kunnen ze beter en sneller reageren op virale aanvallen.
Natuurlijk hebben mRNA-vaccins ook te maken met onderzoeks- en ontwikkelingsmoeilijkheden als opkomende technologie. De sleutel is hoe mRNA veilig en effectief in het lichaam kan worden toegediend. Dat wil zeggen dat het kiezen van het juiste toedieningssysteem de sleutel is. De huidige lipidenanodeeltjes zijn de meest gebruikte toedieningssystemen.
Het mRNA-vaccin moet minstens drie belangrijke obstakels overwinnen voordat het in het lichaam kan worden afgeleverd, namelijk de extracellulaire barrière, endosomale ontsnapping en intracellulaire immuniteit. Pas nadat deze drie obstakels succesvol zijn genomen, kan het mRNA-vaccin zijn effect in het lichaam uitoefenen.
(1) Extracellulaire barrière: de eerste horde is de extracellulaire barrière, omdat mRNA gemakkelijk wordt afgebroken door enzymen in het extracellulaire serum. De enige manier om het tegen afbraak te beschermen, is door het mRNA in te kapselen.
(2) Endosomale ontsnapping: Bij aankomst bij de doelcel komt de drager die het mRNA draagt gewoonlijk het cytoplasma binnen in de vorm van endocytose. Na binnenkomst moet het mRNA "ontsnappen" uit de vesikels om effectief te zijn, dus endosomale ontsnapping is cruciaal voor mRNA-vaccins.
(3) Intracellulaire immunisatie: mRNA-vaccins kunnen fungeren als goede zelfadjuvantia door verschillende cytokines te activeren om cellulaire of humorale reacties te bevorderen na mRNA-immunisatie. Maar intracellulaire immunisatie kan ook de rol van mRNA's beperken, door ze te kunnen afbreken voordat ze worden omgezet in therapeutisch bruikbare eiwitten.
Nadat het leveringsprobleem succesvol is opgelost, moeten ook uitdagingen op het gebied van veiligheid, effectiviteit en opschaling van de productie worden aangepakt.
Bijvoorbeeld, in termen van veiligheid, vanwege de complexiteit van de componenten van mRNA-vaccins en de moeilijkheid van de formulerings- en productieprocessen, kunnen problemen op een van deze gebieden leiden tot problemen met de veiligheid van het medicijn. Daarnaast moet het gebruikte toedieningssysteem ook worden onderzocht op toxiciteit.
Ten slotte is het de opgeschaalde productie, zoals het mengen van mRNA en lipide is een van de moeilijkheden bij de productie van mRNA-vaccins, die ervoor moet zorgen dat het mRNA succesvol wordt ingekapseld. Daarnaast is er, aangezien mRNA-vaccin een opkomende technologie is in de afgelopen jaren, een relatief gebrek aan ervaring in opschalingsproductie. Ten slotte is de levering van grondstoffen moeilijk en beperkt de optimalisatie van het opschalingsproces ook de productie van mRNA-vaccins.
Wanneer de bovenstaande problemen zijn opgelost, wordt verwacht dat mRNA-vaccins een nieuwe ronde van doorbraken zullen inluiden.
04
afsluitende opmerkingen
Over het algemeen hebben mRNA-vaccins weliswaar brede toepassingsmogelijkheden in infectieziekten, tumoren en andere gebieden, maar het huidige onderzoek en de ontwikkeling van mRNA-vaccins hebben nog steeds een aantal problemen die opgelost moeten worden. Met de voortdurende optimalisatie van de toedieningstechnologie, het formuleringsproces en de opschaling van de productie, zullen mRNA-vaccins een grotere rol spelen in de menselijke gezondheid.
